Cellules inhibitrices dérivées de la moelle osseuse (MDSC), sont des neutrophiles et des monocytes activés pathologiquement avec une forte activité Immunosuppressive. Ils sont liés à la régulation de la réponse immunitaire dans de nombreuses conditions pathologiques et sont étroitement liés aux résultats cliniques indésirables du cancer. Il existe une distinction importante entre les mdsc et les neutrophiles et les monocytes typiques, et les dernières recherches décrivent un certain nombre de nouvelles caractéristiques des mdsc en termes de génome et de métabolisme qui façonnent le fonctionnement spécifique des mdsc et contribuent aux thérapies ciblées basées sur ces cellules, en particulier dans le cancer et les maladies auto - immunes. La fonction des premiers mdsc aggrave la maladie, tandis que les derniers mdsc peuvent limiter la gravité de la maladie.

Il existe deux grandes classes de mdsc chez l'homme et la souris, classées respectivement à partir de lignées granulocytaires et de lignées monocytaires en fonction de leur origine, à savoir les mdsc granulocytes / polynucléaires (PMN-MDSC), et les mdsc monocytaires (M-MDSC). En outre, un petit groupe de cellules précurseurs myéloïdes présentant les caractéristiques des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse a été découvert chez l'homme et nommé « cellules souches mésenchymateuses précoces de la moelle osseuse». Ce groupe de cellules a une forte fonction Immunosuppressive et se compose principalement de progéniteurs myéloïdes et de cellules précurseurs, représentant moins de 5% du nombre total de mdsc.

L'état pathologique de l'activation immunitaire est une caractéristique commune de l'émergence des mdsc, et l'activation typique des cellules de la moelle osseuse est une réponse aux agents pathogènes et aux lésions tissulaires, principalement par des motifs moléculaires liés au danger (DAMPs), modes moléculaires liés aux pathogènes (PAMP), et les récepteurs Toll - like (TLR) activation pour conduire. En revanche, l'activation pathologique est due à la stimulation continue des cellules myéloïdes en raison de la présence prolongée de facteurs de croissance médullaires et de signaux inflammatoires dans les environnements de cancer, d'infection chronique ou d'inflammation et de maladies auto - immunes. Des exemples de tels signaux d'activation comprennent des Cytokines et divers facteurs de croissance tels que GM - CSF, m - CSF, il - 6, il - 1β, signal adénosine ou Réticulum endoplasmique.ER), signaux de stress.

Au cours des dernières années, le type lectine a oxydé le récepteur LDL 1 (LOX1), est devenu un marqueur spécifique des PMN - mdsc humains et peut être utilisé pour identifier ces cellules dans le sang et les tumeurs de patients atteints de tumeurs. De plus, en détectant l'expression du CMH II, il est possible de distinguer les m - mdsc des monocytes du sang périphérique, et de nouvelles molécules récemment découvertes pourraient aider à mieux caractériser ces populations cellulaires.

La principale caractéristique des mdsc est leur capacité à inhiber la réponse immunitaire, y compris par les lymphocytes T, les lymphocytes B et les tueurs naturels (NK), une réponse immunitaire à médiation cellulaire. M - mdsc et PMN - mdsc ont des propriétés biochimiques clés qui inhibent la réponse immunitaire, y compris la transduction du signal et le facteur d'activation transcriptionnelle 3 (STAT3), expression régulée à la hausse, induction du stress du Réticulum endoplasmique, expression de l'Arginase 1 et expression de S100A8 / A9.

Ils ont égalementCaractéristiques, qui peuvent affecter leur capacité à moduler différents aspects de la réponse immunitaire. Par exemple, les PMN - mdsc utilisent préférentiellement de l'oxygène actif (ROS), Peroxynitrite, Arginase 1 et prostaglandine E2 (PGE2), pour la médiation de l'immunosuppression, tandis que les m - mdsc utilisent l'oxyde nitrique (NON), Cytokines immunosuppressives (Comme il - 10 et TGF - bêta), ainsi que des molécules immunomodulatrices (Comme Pd - L1), l'expression.

PMLes n - mdsc ont des profils de transcription différents de ceux des neutrophiles.Plus précisément, les PMN - mdsc présentent une expression élevée des gènes associés au cycle cellulaire, à l'autophagie, à la signalisation de la protéine G et à la voie creb.Les neutrophiles ont montré une expression élevée des gènes associés à la signalisation NF - κb par les voies CD40, il - 1, il - 6, TLR et TNF, ainsi que par la signalisation du récepteur bêta de la lymphotoxine.

Les m - mdsc et les monocytes ont également des profils de transcription différents. Les m - mdsc montrent une régulation à la hausse de plusieurs gènes liés à la fonction neutrophile, y compris le récepteur de la Chimiokine cxc 1 (le CXCR1). Il existe un chevauchement important entre les caractéristiques génétiques des PMN - mdsc et des m - mdsc, ce qui suggère que des caractéristiques immunosuppressives similaires peuvent être obtenues à la fois par les neutrophiles et les monocytes.

Cd84 a été identifié comme un marqueur des mdsc dans les tumeurs. Cd84 a été exprimé à des niveaux élevés dans les PMN - mdsc isolés de la tumeur primaire et de la rate, et les mdsc fortement exprimés de cd84 ont montré une capacité inhibitrice des lymphocytes T et une augmentation de la production d'oxygène réactif. En résumé, les mdsc ontProfil transcriptionnel caractérisé par l'expression des voies pro - inflammatoires et immunosuppressives. Différencier les mdsc des monocytes et des neutrophiles traditionnels est essentiel pour concevoir des thérapies efficaces contre les mdsc.

La reprogrammation métabolique est l'un des marqueurs de la tumeur.Les cellules tumorales reprogramment leur métabolisme pour maintenir des besoins énergétiques élevés, favorisant ainsi une prolifération, une survie et une différenciation rapides.La concurrence pour les nutriments et l'oxygène dans le microenvironnement tumoral oblige les cellules immunitaires à s'adapter à leur métabolisme.Mdsc par sélectiondeVoies métaboliques pour percevoir l'environnement et réagir pour maintenir ses fonctions inhibitrices et pro - tumorales.

Métabolisme lipidique des mdsc

Il existe actuellement des preuves suffisantes que le métabolisme lipidique des mdsc est altéré, ce qui joue un rôle clé dans leur différenciation et leur fonction.

L'absorption des lipides médiée par la régulation positive du récepteur cd36 de scavenger favorise le passage de la glycolyse à l'oxydation des acides gras (la FAO), comme principale source d’énergie pour les mdsc liés aux tumeurs. L'absence de cd36 ou l'inhibition de la FAO affecte la fonction inhibitrice des mdsc, retarde la croissance tumorale et améliore l'efficacité de la chimiothérapie et de l'immunothérapie.

Ces dernières années, le transporteur d'acides gras 2 (FATP2), considéré comme un régulateur de la fonction inhibitrice des PMN - mdsc. Fatp2 est responsable de l'absorption de l'acide arachidonique et de la synthèse ultérieure de pge2. L'inhibition de la fatp2 élimine la fonction inhibitrice des PMN - mdsc et améliore l'efficacité de l'immunothérapie tumorale.

Métabolisme du glucose des mdsc

Les mdsc montrent une augmentation de la glycolyse, de la voie pentose - phosphate et du cycle des acides tricarboxyliques au cours de la différenciation et de l'activation. La régulation à la hausse de la voie de glycolyse bloque l'apoptose médiée par les ROS grâce à l'activité antioxydante du produit intermédiaire de glycolyse, le Pyruvate de type phosphoénol, protégeant ainsi les mdsc de l'apoptose et favorisant leur survie.

Dans des conditions d'hypoxie, le facteur d'induction de l'hypoxie 1α (HIF1α), dont l'activation induit le passage de la Phosphorylation oxydative à la glycolyse du mdsc. Hif1α est un régulateur clé de la différenciation et de la fonction des mdsc dans le microenvironnement tumoral. Hif1α favorise la différenciation des m - mdsc vers les macrophages associés aux tumeurs par un mécanisme impliquant la régulation négative de l'activité de la tyrosine phosphatase CD45 et de l'activité STAT3.

Métabolisme des acides aminés des mdsc

Les mdsc utilisent l'élimination des métabolites essentiels tels que l'Arginine, le tryptophane et la cystéine du microenvironnement pour réguler la fonction des cellules T. La réduction de l'Arginine par régulation positive de l'Arginase 1 est l'un des mécanismes d'inhibition des cellules T des mdsc. Le catabolisme de l'Arginine via nos2 est un autre mécanisme d'inhibition clé des mdsc, dont la libération de Peroxynitrite peut induire l'apoptose des cellules T et inhiber la fonction et la migration des cellules T. Le métabolisme tryptophane Ido - dépendant est une autre voie par laquelle les mdsc inhibent la réponse immunitaire. Les mdsc réduisent les niveaux de tryptophane dans l'environnement externe en induisant l'Ido, qui décompose cet acide aminé essentiel en N - formyluridine canine.

Bien que les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse aient une courte durée de vie dans les tissus, elles sont constamment recrutées dans les sites d'inflammation chronique, ce qui leur permet d'avoir un effet durable sur ces sites.Cependant, en raison de leur courte durée de vie dans les tissus, l'état pathologiquement activé de ces cellules dans les tissus est difficile à inverser.Ainsi, un traitement efficace peut cibler le traitement en bloquant la différenciation des mdsc, en inhibant leur migration vers les tissus affectés ou en contrôlant le microenvironnement tissulaire.

Influencer le recrutement des mdsc

La migration des neutrophiles et des PMN - mdsc vers les tumeurs est principalement pilotée par le récepteur des chimiokines cxcr2. Le recrutement de PMN - mdsc dans les tumeurs par le Knockout du gène cxcr2 ou par le blocage des inhibiteurs de petites molécules de cxcr2 peut améliorer le pronostic des sarcomes métastatiques et améliorer l’efficacité du traitement anti - Pd - 1 dans les tumeurs établies.

Effacer les mdsc

Les mdsc sont des cellules de courte durée qui sont constamment remplacées et libérées dans la circulation sanguine. L'épuisement des cellules à haut taux de renouvellement peut être un défi, mais il existe plusieurs méthodes qui donnent des résultats encourageants. Les médicaments de chimiothérapie tels que le 5 - Fluorouracile, le carboplatine, le Paclitaxel ou la gemcitabine peuvent réduire le nombre de mdsc circulants et favoriser une réponse immunitaire antitumorale plus forte, mais ces médicaments ne sont pas spécifiques des mdsc et affectent toutes les cellules à prolifération rapide, y compris les cellules T antitumorales.

Une approche plus fine consiste à utiliser des anticorps pour reconnaître cd33, un marqueur exprimé à la surface des cellules myéloïdes humaines. Dans les essais cliniques de phase II, avec des toxines (ozogamicine) monoclones couplésAnticorps anti - cd33(gemtuzumab), ont montré un bon effet d'élimination des mdsc exprimant cd33.

La reconnaissance de cd33 a été utilisée pour les récepteurs tueurs trispécifiques cd16 et il - 15 dans les hématopathies malignes (Trike). Cette molécule (GTB-3550), réticulant cd33 et cd16 exprimés par les cellules NK, induisant la Cytotoxicité et la prolifération des cellules ADCC et NK. Bien queGTB-3550Il a été démontré qu'il réduit l'effet inhibiteur des mdsc sur les cellules NK médiées par tigit, mais l'absence de mdsc dépendant de l'ADCC pourrait être un autre mécanisme d'action possible.

L'activation du stress du Réticulum endoplasmique est caractéristique des mdsc, ce qui les distingue des monocytes et des neutrophiles. L'activation de la voie de stress du Réticulum endoplasmique induit dr5 sur mdsc (Un récepteur Trail), le ciblage de cette molécule peut induire rapidement l'apoptose mdsc. Un anticorps agoniste dr5DS-8273aIl a également été testé dans un essai clinique de phase I. Ce traitement est bien toléré et induit une réduction sélective des mdsc chez les patients atteints de différents types de cancer avancé, associée à une augmentation de la survie sans progression.

Récepteurs x hépatiques (LXR), a eu un effet significatif sur la survie du mdsc. L'activation lxr est capable d'induire l'apoptose des mdsc chez la souris porteuse de tumeurs par Transduction de signal de l'apolipoprotéine E (apoe), ce qui réduit considérablement le nombre de mdsc. Les modèles précliniques de tumeurs répondent bien à deux agonistes de la lxr:Gw3956 et rgx - 104Le rgx - 104 fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase I et les résultats préliminaires montrent que le médicament stimule l'activation des lymphocytes T et peut réduire efficacement le nombre de PMN - mdsc et de m - mdsc circulants.

Reprogrammation des mdsc

Le blocage de la fonction Immunosuppressive du mdsc augmente la réponse immunitaire antitumorale. Des études antérieures ont montré que,Acide rétinoïque tout trans(ATRA), favorise la différenciation des mdsc murins et humains en macrophages et cellules dendritiques et tue les PMN - mdsc. Dans des modèles précliniques de cancer du sein, il a été démontré que l'élimination des mdsc par le traitement atra améliore l'efficacité des inhibiteurs du vegfr2 en tant que traitement anti - angiogénique.

Avec les inhibiteurs fatp2lipophérmateLe traitement des souris a entraîné une réduction significative de la croissance tumorale. De plus, il a un effet synergique avec le traitement par anticorps anti - CTLA4. Étant donné que la biosynthèse de pge2 est considérée comme une cible en aval de fatp2, ces résultats sont cohérents avec le rôle de pge2 en tant qu'inhibiteur puissant de la fonction des cellules T dans le cancer.

Des études récentes ont montré que la voie Perk, qui cible la réponse au stress du Réticulum endoplasmique, peut reprogrammer les m - mdsc associés aux tumeurs en cellules ayant une fonction antitumorale. Dans les modèles précliniques, l'inhibition de Perk a amélioré l'efficacité des inhibiteurs du point de contrôle. Une autre approche consiste à cibler tollip, une molécule de liaison de signal exprimée dans les cellules de la moelle osseuse et impliquée dans l'acquisition de fonctions immunosuppressives par les PMN - mdsc. Bien que les inhibiteurs tollip n’aient pas été testés dans les études, ces résultats font de tollip une cible intéressante pour l’immunothérapie du cancer.

Dans des études antérieures, les mdsc ont montré un effet protecteur contre l'asthme et l'inflammation des voies respiratoires en inhibant la réponse immunitaire de type TH2, l'une des principales causes de l'inflammation des voies respiratoires. Le transfert de relais des mdsc à des souris souffrant d'inflammation allergique des voies respiratoires a réduit la gravité de la maladie. En outre, les mdsc ont également montré un effet protecteur dans des modèles murins de syndrome de sécheresse et d'arthrite.

Les mdsc sont également associés à l'apparition ou à la progression de maladies inflammatoires de l'intestin. Dans un modèle murin d'inflammation du côlon, l'utilisation d'inhibiteurs de l'histone méthyltransférase réduit la gravité de la maladie en induisant l'accumulation de mdsc immunodéprimés dans le côlon. En outre, les inhibiteurs de mTOR et l'acétate de glatiramycine (Un composé approuvé pour le traitement de la sclérose en plaques), en améliorant la fonction inhibitrice des mdsc, a montré une efficacité dans un modèle de colite chez la souris traitée.

Le nouveau témoignageIl a été démontré que les mdsc jouent un rôle clé dans la formation de réponses immunitaires dans de nombreux contextes pathologiques.Bien que nous ayons compris les profils de transcription des gènes clés et les caractéristiques métaboliques de ces cellules, l'identification et l'analyse des caractéristiques génomiques précises des mdsc dans un contexte clinique restent à établir.Un défi majeur consistera à déterminer si les PMN - mdsc peuvent être subdivisés en plus petites populations présentant des caractéristiques fonctionnelles spécifiques ou s'ils représentent une population unique distincte des neutrophiles classiques;Il en va de même pour les m - mdsc.

Enfin,Le défi reste la meilleure façon de cibler sélectivement les mdsc. Peut - être que dans les années à venir, grâce à des efforts intenses, nous verrons si le ciblage de ces cellules peut améliorer les résultats cliniques dans différents contextes de maladie.

Références:

1.

Mvouscellules suppresseuses dérivées de loid à l'ère de l'augmentation de la diversité cellulaire myéloïde. Nat Rév Immunol. 2021 1er février; 1-14.