La qualité de cristallisation des petites molécules de médicaments détermine directement la pureté, la stabilité et la biodisponibilité des médicaments, et la station de travail de cristallisation est devenue l'équipement de base de la recherche et du développement de cristallisation de médicaments grâce aux avantages du contrôle de la température automatisé et précis et du criblage parallèle multicanaux. La configuration scientifique des paramètres tels que le rapport du système de solvant, la vitesse de refroidissement, la force d'agitation et d'autres est la clé pour obtenir des produits cristallins de « haute pureté, de grandes particules et une topographie uniforme». Ci - dessous combine les principes de la thermodynamique cristalline et de la cinétique, démonter les paramètres pour fournir des conseils efficaces pour la recherche et le développement de médicaments.

Le rapport de système de solvant est la base du criblage cristallin, le noyau réside dans la « régulation différentielle de solubilité» et le « contrôle de précision de sursaturation». Selon les caractéristiques polaires de la petite molécule du médicament, l'utilisation de la conception binaire ou multivariée "bon solvant + anti - solvant": pour les petites molécules plus polaires (telles que les structures hydroxyles et carboxyliques), le bon solvant préfère l'eau, le méthanol et d'autres solvants polaires, l'anti - solvant avec l'acétate d'éthyle, l'éther de pétrole et d'autres solvants polaires faibles; Les petites molécules non polaires utilisent le dichlorométhane, le toluène comme bon solvant et le n - hexane comme anti - solvant. L'astuce d'appariement suit le principe de « l'exploration du gradient + la référence de la courbe de solubilité», d'abord par le biais d'une pré - expérience pour tracer la courbe de solubilité à différentes températures, déterminer la concentration de saturation du médicament dans un bon solvant, puis ajuster la proportion d'anti - solvant selon un gradient de 1: 1 à 1: 10, l'addition initiale d'anti - solvant est contrôlée à moins de 20% du volume total du système, éviter l'augmentation de Sursaturation conduisant à l'agglomération des Microcristaux. Pour les petites molécules difficiles à cristalliser, un co - solvant (par exemple, DMSO) peut être introduit pour augmenter la solubilité, mais la quantité doit être ≤ 5%, ce qui empêche d'affecter la pureté cristalline.

Le taux de refroidissement affecte directement le processus de nucléation et de croissance cristalline, qui doit être combiné avec les propriétés cristallines du médicament « régulation du gradient». La fonction de contrôle de la température de précision de la station de travail de cristallisation offre une garantie pour l'optimisation de la vitesse, l'astuce de base est "lent d'abord rapide" ou "refroidissement par segments": pour les petites molécules susceptibles de former une solution sursaturée, la vitesse de refroidissement initiale est contrôlée à 0,5 - 1 ° C / h, maintenue pendant 2 - 4 heures dans un intervalle de température proche de la saturation (généralement 5 - 10 ° C de moins que la température de saturation), favorisant la génération uniforme de noyaux cristallins; Lorsque le système apparaît un grand nombre de noyaux de cristallites fines, augmenter le taux de refroidissement à 2 - 5 ℃ / h, accélérer la croissance des cristaux. Pour les petites molécules avec une dynamique de cristallisation lente, il est nécessaire d'utiliser la stratégie "induction de basse température + réchauffement lent": d'abord, le système est rapidement réduit à 0 - 5 ℃ pour induire la nucléation, puis à un taux de 0,2 ℃ / h pour chauffer lentement, de sorte que les petits noyaux de cristal se dissolvent, les gros noyaux de cristal se développent et améliorent l'homogénéité cristalline. Une attention particulière est requise, la température finale de refroidissement doit être supérieure à 5 ° C au - dessus du point de solidification du solvant, afin d'éviter que le gel du système ne perturbe la morphologie cristalline.

Le réglage de l'intensité de l'agitation doit équilibrer "l'efficacité du transfert de masse" avec "l'intégrité cristalline", afin d'éviter une agitation excessive conduisant à la fragmentation des cristaux. Le module d'agitation multicanaux de la station de travail de cristallisation peut réaliser le réglage indépendant des paramètres, l'astuce suit le principe de « trois sections d'agitation»: la phase de mélange de solvant adopte une vitesse de rotation élevée (200 - 300 tr / min), assure un bon mélange de solvant et d'anti - solvant, de sorte que les petites molécules de médicament se dissolvent rapidement; La phase de cristallisation refroidie descend à une vitesse de rotation moyenne (100 - 150 tr / min), favorise la diffusion du soluté à la surface du noyau cristallin par une agitation douce, accélère la croissance des cristaux tout en empêchant l'accumulation de sédimentation des cristaux; La cristallisation tardive tombe à une vitesse de rotation faible (50 - 80 tr / min), réduisant le frottement de collision entre les cristaux et protégeant la topographie cristalline intacte. Pour le système de solvant plus visqueux, la vitesse d'agitation doit être augmentée de manière appropriée, mais pas plus de 350 tr / min, peut être adaptée à l'optimisation du type de palette (par exemple, palette d'ancrage pour remplacer la palette), améliorant l'effet de mélange du système.

En outre, l'optimisation synergique des paramètres ne doit pas être négligée: lorsque la proportion d'anti - solvant du système de solvant est élevée, il est nécessaire de réduire la vitesse de refroidissement et la force d'agitation pour éviter un emballement de la Sursaturation; Pour le système à haute viscosité, il faut augmenter la vitesse de rotation de l'agitation tout en ralentissant le taux de refroidissement, en équilibrant le transfert de masse avec le processus de cristallisation. La fonction de surveillance en temps réel de la station de travail de cristallisation peut aider au réglage des paramètres, observer l'état de croissance des cristaux à l'aide d'un granulomètre en ligne, réduire le taux de refroidissement s'il y a trop de cristallites, optimiser l'intensité de l'agitation si la taille des cristaux est inégale.

Le noyau paramétrique du criblage cristallin de petites molécules pharmaceutiques est « adaptation thermodynamique + régulation cinétique», le rapport de solvant détermine la possibilité de cristallisation et les paramètres de refroidissement et d'agitation déterminent la qualité de cristallisation. Il est recommandé de concevoir des expériences orthogonales multifactorielles avec une combinaison rapide de paramètres à l'aide de la fonction de criblage automatique de la station de travail de cristallisation.