L'objectif traditionnel des procédés de nettoyage de l'industrie pharmaceutique est d'éliminer ou de réduire les ingrédients pharmaceutiques actifs (API, active Pharmaceutical ingredient), les dégradats, les Excipients, les nettoyants résiduels, etc., afin d'assurer l'action complète du médicament et la sécurité du patient.

Avec la nouvelle approche du cycle de vie appliquée à la validation des processus, la pratique traditionnelle consistant à mesurer une seule API spécifique à l'aide d'une méthode exclusive n'est pas la meilleure méthode recommandée par la FDA, car les méthodes traditionnelles d'exclusivité n'aident pas les utilisateurs à mieux comprendre et maîtriser les processus. L'analyse du carbone organique total (COT) est une méthode non exclusive qui mesure la teneur totale en carbone d'un produit et des résidus de processus. L'analyse toc peut fournir des informations de rétroaction efficaces pour l'évaluation continue de l'état de validation des processus de nettoyage, conformément aux directives de la FDA sur les meilleures pratiques.

Un problème clé du processus de vérification du nettoyage estComment établir des limites standard acceptables pratiques, réalisables, confirmables et scientifiquement fondées

Cet article donne un aperçuComment établir des limites standard acceptables avec l'analyse toc，etRendre les limites standard acceptablesConforme à la FDA sur la Clean validation Lifecycle ActDeLe meilleur guide opérationnel

L'un des nombreux défis auxquels sont confrontées les usines de production lors de la mise en œuvre de processus de vérification du nettoyage est que chaque processus de production estUne sorte deDe nombreux facteurs influencent le processus de nettoyage, y compris les matières premières, le processus de processus, les procédures de production, le taux d'exécution, la quantité minimale de produit par lot (MBS, minimum Batch Size), la séquence des étapes opérationnelles, etc. Les processus de nettoyage et les méthodes de mesure dans différentes usines de production posent différents niveaux de défis pour la mise en œuvre des processus de vérification du nettoyage. Cet article n'explore pas les facteurs qui influent sur le processus de nettoyage, mais les usines de production doivent bien comprendre ces facteurs avant de calculer les limites maximales admissibles de résidus pour la vérification du nettoyage (MAC, maximum allowable carryover).

Lors de la conversion d'un produit dans une installation de production, l'installation de production doit d'abord déterminer la teneur maximale admissible en résidus (CMA) du produit concerné. Comme son nom l'indique, la transformation d'un produit consiste à vider un récipient de production d'un produit (produit a), puis à le remplir d'un autre produit (produit b), comme le montre la figure 1. La valeur Mac représente la quantité dans laquelle le produit a peut être présent en toute sécurité dans le produit B sans risque pour la sécurité du patient.

Figure 1: conversion du produit a en produit B, c'est - à - dire la quantité que le produit a peut transférer dans le produit B

Avant le calcul de la CMA, les valeurs de référence clinique du produit concerné doivent être déterminées, notamment, mais sans s'y limiter, la dose thérapeutique quotidienne (TDD), la dose journalière admissible (DJA), la dose létale médiane (DL50, lethal dose for 50%), l'exposition journalière admissible (PDE). Vous pouvez trouver des valeurs de référence cliniques dans la littérature ou sur le Web, par exemple en consultant la base de données « PubChem dsstox FDA maximum daily dose Database » (base de données dsstox fdamdd sur la dose quotidienne maximale).². Quelle que soit l'origine de la valeur de référence de départ que vous utilisez pour le calcul, il doit y avoir une base scientifique rigoureuse. La valeur de référence de départ utilisée ici est dérivée du dsstox fdamdd.

La valeur Mac seule n'est pas suffisante pour mettre l'équipement de nettoyage en service. Après avoir déterminé la valeur Mac, cette valeur doit être convertie en valeur limite réelle du produit (en ppm). Limites de produit méthode d'échantillonnage pour tenir compte des valeurs Mac.

Les limites de produit exclusives ne peuvent pas être utilisées directement pour les méthodes toc non exclusives. Les limites spécifiques du produit peuvent être converties en limites de cot en fonction de la méthode d'échantillonnage, la méthode de conversion spécifique étant multipliée par le pourcentage massique relatif de carbone dans la formule chimique du produit.

Si les limites de la méthode exclusive ont déjà été calculées, il est possible de convertir la méthode de vérification du nettoyage exclusif (p. ex. HPLC, C. - à - D. chromatographie liquide à haute performance) en une méthode non exclusive (p. ex. cot) en utilisant le pourcentage de carbone dans la formule chimique du produit. Par exemple, si le HPLC a une limite API de 10 ppm et un pourcentage de carbone de 50%, la limite toc est de 5 ppm.

L'exemple ci - dessus a calculé une valeur Mac d'adrénaline de 1,46 mg / DM dans le diazépam avec la valeur de référence clinique correcte.². Lorsque la vérification du nettoyage a été effectuée par la méthode de Cot, la limite de cot de l'épinéphrine dans le diazépam a été établie à 21,5 ppm en fonction des valeurs de la CMA et de la méthode d'échantillonnage.

Selon les dernières directives de pratique de la FDA, lors de la vérification du nettoyage,La méthode du cycle de vie devrait être la meilleure approche. La loi sur le cycle de vie exige une surveillance et une mise à jour continues de la conception, de la qualification et de la confirmation des processus de vérification du nettoyage. Lors du choix d'une méthode d'analyse pour évaluer l'efficacité d'un processus de validation propre, veuillez noter que l'approche exclusive pour un ingrédient pharmaceutique actif unique (API) spécifique n'est plus la meilleure approche recommandée par la FDA, car l'approche exclusive ne détecte pas de changements de concentration dans d'autres contaminants non quantifiés.

Alors que les méthodes non exclusives (telles que les cot) permettent de mesurer tous les contaminants du processus de nettoyage plutôt que des ingrédients pharmaceutiques actifs spécifiques, elles sont donc optimales. Par exemple, les contaminants tels que les dégradats, les Excipients, les détergents résiduels ne peuvent pas être détectés par des méthodes spécialisées telles que la CLHP, mais le seront par des méthodes non spécialisées telles que la cot.

Cette documentation d'application montre qu'avec les valeurs de référence cliniques correctes, il est facile de calculer et de démontrer les limites standard acceptables de cot pour les processus de validation de nettoyage. Cette documentation d'application, ainsi que le Guide des meilleures méthodes de vérification du nettoyage de la FDA des États - Unis, expliquent les nombreuses raisons pour lesquelles les analyses toc sont largement utilisées dans l'industrie aujourd'hui pour la vérification du nettoyage.

3. “Orientation sur les aspects de la validation du nettoyage dans le secteur pharmaceutiqueingrédients des plantes. APIC Publications, APIC.cefic.org,

Période de visite: 10 septembre 2017