I. Introduction

Drug Delivery Systems (DDS) est la Direction centrale de la pharmacie moderne, dont l'objectif est de contrôler les médicaments avec précision.Taux de libération, ciblage, biodisponibilité et stabilitéAméliorer l'efficacité du traitement et réduire les effets secondaires toxiques. Les méthodes traditionnelles de délivrance de médicaments (p. ex., comprimés oraux, solutions intraveineuses) sont souvent confrontéesFaible solubilité, mauvais ciblage, effet de mutagénèse significatif, faible efficacité d'absorption cellulaireD'autres défis, en particulier dans le domaine des nanomédicaments (tels que les liposomes, les nanoparticules polymériques, les vecteurs de vaccins à ARNm), des formulations (telles que les implants à libération prolongée, les poudres sèches inhalées) et des médicaments biomacromoléculaires (tels que les anticorps, les vecteurs de thérapie génique), nécessitent des techniques de préparation plus avancées pour obtenir des vecteurs pharmaceutiques homogènes en taille de particules, à haut taux d'encapsulation et structurellement stables.

　　Homogénéisateur microjet(homogénéiseur microfluidique) ​Comme une baseMicro - jets haute pression avec fort cisaillement / impactL'équipement de nanomérisation et d'homogénéisation, en pulvérisant la solution ou la suspension pharmaceutique dans le microcanal à une pression ultra - élevée (généralement 100 ~ 300 MPa) pour former un jet à grande vitesse, de sorte que les gouttelettes ou les particules subissent un cisaillement à haute fréquence, un effet de cavitation et une collision violente entre Les particules, ce qui permet d'atteindreRaffinement de la taille des particules, homogénéisation de la distribution et contrôle de la structure- Oui. Sa capacité unique à « réguler la dynamique des fluides à micro - échelle » lui permet de démontrer des avantages irremplaçables dans la préparation et l'optimisation des systèmes de délivrance de médicaments, ce qui en fait l'une des technologies clés pour stimuler l'industrialisation des préparations pharmaceutiques.

II. Principe de fonctionnement de base et caractéristiques techniques de l'homogénéisateur à micro - jet

(i) Principe de fonctionnement de base

Le cœur de l'homogénéisateur à micro - jet est à traversEffet de champ multiphysique généré par les microjets haute pression(cisaillement, cavitation, collision) permet d'affiner et d'homogénéiser les particules ou gouttelettes pharmaceutiques, dont le flux de travail peut être divisé en trois étapes clés:

Transport haute pression et prémélange: les matières premières pharmaceutiques (p. ex. poudre pharmaceutique solide, solution lipidique / polymère, mélange de phase aqueuse et de phase huileuse) sont pressurisées au moyen d'une pompe haute pression (généralement une pompe à piston) jusqu'à​100~300 MPa​(jusqu'à 400 MPa pour certains modèles), formant un fluide à haute pression; Pour les systèmes nécessitant une émulsification ou une Encapsulation (p. ex., liposomes, nanolaits), la phase huileuse (p. ex., médicament liposoluble + lipides) est préalablement mélangée à la phase aqueuse (p. ex., médicament hydrosoluble + tensioactif) au moyen d'un dispositif de prémélange.

Jets microcanaux et interactions: passage de fluide haute pressionMicrocanaux fixes en diamant ou en saphir (diamètre typique 50 ~ 300 μm), à​500~1500 m/s​Le jet ultra - rapide est projeté dans la cavité interactive (cavité de collision de type Z ou y). Au cours de ce processus, le fluide subit les actions de champs multiphysiques suivantes:

Force de cisaillement: action de cisaillement du jet à grande vitesse avec la paroi de la cavité ou un autre jet inverse (le taux de cisaillement peut atteindre 10 ⁶ ~ 10 ⁷ s⁻¹), éplucher directement les grosses particules ou gouttelettes pour former des particules primaires de plus petite taille;

Effet de cavitation: lorsque la pression locale du fluide chute (en dessous du seuil de cavitation), un grand nombre de micro - bulles (taille 1 ~ 100 μm) sont générées, les bulles s'effondrent ensuite à grande vitesse et libèrent une énergie énorme (micro - jets), impactent les particules ou les gouttelettes environnantes, facilitant leur fragmentation et leur dispersion;

Collisions de particules: deux ou plusieurs jets à grande vitesse entrent en collision frontale (différence de vitesse jusqu'à 1000 m / s) à l'intérieur d'une cavité interactive, provoquant un impact violent et un frottement des particules ou des gouttelettes par transfert d'élan, affiné et homogénéisé.

Régulation et sortie de la taille des particules: Après plusieurs cycles de traitement (généralement 1 ~ 5 fois), la taille des particules de la drogue ou des gouttelettes diminue progressivement et tend à se stabiliser, la sortie finaleDistribution granulométrique étroite (PDI < 0,2), Homogénéité élevéeSystèmes de délivrance de médicaments (par exemple, nanoparticules, liposomes, micro - lait).

(II) Caractéristiques techniques et avantages

Les principaux avantages des homogénéisateurs à micro - jet par rapport aux techniques traditionnelles de préparation de médicaments (par exemple, homogénéisateur haute pression, émulsification par ultrasons, agitation mécanique) sont les suivants:

dimension	Homogénéisateur microjet	Techniques traditionnelles (p. ex. homogénéisateur haute pression / ultrasons)
Précision du contrôle de la taille des particules	Gamme de taille de particules 50 ~ 1000 nm (peut être régulée avec précision en dessous de 100 nm), PDI (indice de dispersion) < 0,1 ~ 0,2	La distribution granulométrique est large (PDI souvent > 0,3) et les petites tailles de particules (< 200 nm) sont difficiles à préparer de manière stable
Mécanisme d'action	Synergie de champs multiphysiques (cisaillement + cavitation + collision) sans effet thermique (éviter la dégradation des médicaments sensibles à la chaleur)	Ultrasonique facile à produire de la chaleur (destruction de l'activité biologique), l'homogénéisateur haute pression repose sur une seule force de cisaillement
Système applicable	Compatible avec la phase aqueuse, la phase huileuse, la phase mixte (p. ex., liposomes, nanolaits, nanoparticules de polymère), prend en charge les médicaments sensibles à la chaleur / à l'oxygène	Les ultrasons ont un mauvais effet sur le système à haute viscosité, l'homogénéisateur haute pression est facile à briser pour les émulsions à faible viscosité
Potentiel d'échelle	Conception modulaire (type laboratoire → flux continu de type production) adaptée à la production industrialisée GMP	L'équipement à ultrasons est difficile à amplifier, le processus de continuité de l'homogénéisateur traditionnel est complexe
Stabilité structurelle	Rétention de l'activité du médicament (p. ex., protéines, ARNm) par des forces douces, réduction de l'agrégation et de la dégénérescence	Ultrasons à haute énergie ou agitation vigoureuse susceptibles de provoquer une agrégation de protéines ou une rupture de la membrane Liposomale

Iii. Application typique de l'homogénéisateur à micro - jet dans le système de livraison de médicaments

(i) nanoparticules et supports polymères (par exemple, nanoparticules de PLGA, nanoparticules d'albumine)

Scène d'application: utilisé pour encapsuler de petites molécules de médicaments de chimiothérapie (p. ex., Paclitaxel, Doxorubicine), de protéines / POLYPEPTIDES (p. ex., insuline, antigènes vaccinaux) ou d'acides nucléiques (p. ex., sirna) formant des vecteurs à l'échelle nanométrique à l'aide de polymères (p. ex., copolymères d'Acide polylactique et d'acide hydroxyacétique, PLGA) ou de macromolécules naturelles (p. ex., albumine sérique humaine, HSA), prolongeant la demi - vie du médicament et améliorant le ciblage

Rôle de l'homogénéisateur à micro - jetPour:

Raffinement de la taille des particules: le colostrum polymère - médicament (généralement la taille des particules 1 ~ 10 μm) est traité par micro - jet, raffiné à 100 ~ 300 nm (même < 100 nm), augmentant le temps de circulation sanguine (effet EPR, c'est - à - dire la haute perméabilité du tissu tumoral par rapport à l'effet de rétention);

Homogénéisation de la distribution: réduire la largeur de distribution granulométrique (PDI < 0,15) et éviter les effets de mutagénèse dus aux grosses particules (libération rapide du médicament) ou la clairance rénale des petites particules;

Optimisation du taux d'encapsulation: Équilibrer l'efficacité d'encapsulation du médicament (généralement > 80%) avec l'intégrité du support (par exemple, la structure membranaire des nanoparticules de PLGA est stable) en contrôlant la pression par rapport au nombre de cycles.

CAS: après traitement des nanoparticules de PLGA Paclitaxel par un homogénéisateur à micro - jet, la taille moyenne des particules est passée de 800 nm à 150 nm, la PDI de 0,4 à 0,12 et l'enrichissement tumoral a été multiplié par 3 après injection dans la veine caudale chez la souris (par rapport au groupe non traité).

(II) liposomes et nanoparticules lipoïdes (p. ex., vecteurs vaccinaux à ARNm, liposomes de Doxorubicine)

Scène d'application: les liposomes sont des vésicules sphériques formées à partir d'une couche bimoléculaire de Phospholipides enveloppant le noyau d'une phase aqueuse ou huileuse, largement utilisées pour délivrer des médicaments hydrophiles (par exemple, Doxorubicine aqueuse), hydrophobes (par exemple, Paclitaxel soluble dans le noyau lipidique) ou des acides nucléiques (par exemple, ARNm, sirna). Les nanoparticules lipoïdes (par exemple, les LNP, les nanoparticules lipidiques) sont le vecteur central des vaccins à ARNm qui forment une structure membranaire stable avec des lipides auxiliaires via des lipides cationiques.

Rôle de l'homogénéisateur à micro - jetPour:

Préparation de liposomes à petite chambre: le mélange de phase aqueuse / huileuse de Phospholipides, de cholestérol et de médicaments entre en collision à grande vitesse à travers des micro - jets, formant des liposomes fermés de taille de particules uniforme (généralement 50 ~ 200 nm), évitant les liposomes multicellulaires produits par la méthode traditionnelle de dispersion sur film mince (taille de particules inégale);

Stabilisation structurelle LNP: dans la préparation de l'ARNm - LNP, l'homogénéisateur à microjet favorise la recombinaison électrostatique des lipides cationiques avec l'ARNm par une force de cisaillement douce, tout en contrôlant l'épaisseur de la membrane lipidique (environ 5 ~ 10 nm), assurant le taux d'encapsulation de l'ARNm (> 90%) avec l'efficacité de l'absorption cellulaire;

Stérilisation et Scaling: répond aux exigences de production aseptique de médicaments liposomales (p. ex. liposomes de Doxorubicine pour injection intraveineuse) grâce à une conception compatible avec les BPF par une ligne à usage unique.

CAS: le vecteur LNP du vaccin covid - 19 ARNm a été optimisé par un homogénéisateur à microjet, la taille des particules est stable à 80 ~ 100 nm (PDI < 0,1), le taux d'encapsulation de l'ARNm > 95%, l'immunogénicité après injection intramusculaire est significativement plus élevée que celle du LNP préparé par la méthode traditionnelle de l'homogénat.

Iii) Nano - lait et microlait (par exemple, émulsion oculaire de ciclosporine, microlait de Paclitaxel - albumine)

Scène d'application: Nano - lait (granulométrie 100 ~ 500 nm) avec micro - lait (granulométrie 10 ~ 100 nm) est un système thermodynamiquement stable formé spontanément par la phase huileuse, la phase aqueuse et les tensioactifs pour la livraison de médicaments insolubles (par exemple, ciclosporine, Paclitaxel) ou pour améliorer l'absorption transdermique / permuqueuse (par exemple, l'administration oculaire).

Rôle de l'homogénéisateur à micro - jetPour:

Raffinement granulométrique et régulation de type O / W / W: mélange d'une phase huileuse (p. ex. Paclitaxel dissous dans l'oléate d'éthyle) avec une phase aqueuse (p. ex. tensioactif + tampon) par microjet pour former un nanolait de taille homogène (p. ex. la taille des particules du microlait Paclitaxel - albumine est réduite de 500 nm à 80 nm), augmentant la solubilité du médicament (p. ex. la solubilité de la ciclosporine est multipliée par plus de 100);

Amélioration de la stabilité de l'interface: optimisation de la densité d'alignement des tensioactifs à l'interface huile - eau par une forte force de cisaillement, réduction de la polymérisation des gouttelettes de lait (amélioration de la stabilité au stockage, par exemple changement de granulométrie < 5% sur 6 mois);

Optimisation transdermique / transmuqueuse: les nanolaits de petite taille (< 100 nm) pénètrent dans la cornée ou la cuticule de la peau (taille des particules des émulsions traditionnelles > 200 nm difficile à traverser) pour le traitement de l'inflammation oculaire ou du cancer de la peau.

CAS: Nano - lait de ciclosporine après traitement par un homogénéisateur à micro - jet, la taille des particules est réduite de 300 nm à 50 nm et la biodisponibilité du médicament est multipliée par 4 après administration topique dans l'œil du lapin (par rapport aux émulsions ordinaires).

(IV) nanoparticules lipidiques solides (SLN) avec des nanocristaux (par exemple, nanonisation API insoluble)

Scène d'application: SLN est une Nanoparticule (taille des particules 50 ~ 500 nm) enveloppant le médicament avec des lipides solides (tels que l'acide stéarique, les triglycérides) comme support, utilisé pour améliorer la solubilité et le taux de dissolution des médicaments insolubles (tels que l'Itraconazole, l'ibuprofène); Les nanocristaux, quant à eux, sont préparés directement en cristaux à l'échelle nanométrique (taille des particules < 1 000 nm) par pulvérisation physique d'api pharmaceutiques, telles que des agents antitumoraux, en s'appuyant sur l'effet de taille nanométrique pour améliorer la biodisponibilité.

Rôle de l'homogénéisateur à micro - jetPour:

Contrôle granulométrique SLN: lipides fondus mélangés avec des médicaments après refroidissement rapide pour former du colostrum, puis raffiné à 100 ~ 300 nm par l'homogénéisateur à micro - jet, pour éviter les grandes particules produites par la méthode traditionnelle d'émulsification - refroidissement (> 500 nm);

Modification de surface nanocristalline: les nanocristaux traités par microjet (par exemple, la taille des particules de nanocristaux de Paclitaxel de 5 µm à 200 nm) peuvent être davantage enrobés d'agents tensioactifs (par exemple, polysorbate 80) pour améliorer l'hydrophilie, prolonger le temps de circulation sanguine (éviter une élimination rapide du système réticulo - endothélial).

CAS: l'Itraconazole SLN a été optimisé par un homogénéisateur à microjet, la taille des particules s'est stabilisée à 200 nm et l'ASC (surface sous la courbe au moment du dosage) a été multipliée par 6 chez le rat après administration orale (par rapport à la suspension brute).

Avantages et défis de l'application de l'homogénéisateur à micro - jet

(i) Résumé des principaux avantages

Homogénéité et contrôlabilité de la taille des particules: en ajustant avec précision la pression (100 ~ 300 MPa), le nombre de cycles (1 ~ 5 fois) et la structure des microcanaux pour obtenir une personnalisation de la taille des particules dans la gamme 50 ~ 1000 nm, répondant aux besoins de ciblage de différents DDS (par exemple, l'effet EPR nécessite < 200 nm et la livraison intracellulaire nécessite < 100 nm);

Compatibilité Multi - systèmes: convient pour les phases aqueuses, huileuses, mixtes (liposomes, nanolaits, par exemple), compatible avec les médicaments sensibles à la chaleur (protéines, par exemple), sensibles à l'oxygène (ARNm, par exemple) et à haute viscosité (solutions de polymères, par exemple);

Protection de la stabilité structurelle: le traitement non thermique (énergie provenant principalement du cisaillement mécanique, augmentation de la température < 5 °C) réduit la perte d'activité biologique (p. ex., agrégation des protéines < 5%, intégrité de la membrane Liposomale > 90%);

Potentiel d'échelle: type de laboratoire (volume de traitement 10 ~ 100 ml) et type de production (flux continu, volume de traitement 1 ~ 100 L / h) l'équipement est mature et répond aux exigences de production GMP (telles que les lignes jetables pour réduire la contamination croisée).

Ii) défis existants et orientations en matière d'amélioration

Coût et entretien des équipements: les homogénéisateurs à micro - jet (tels que les matériaux de cavité interactive diamantée) sont coûteux (de l'ordre du million de RMB) et les microcanaux diamantés sont sujets à l'usure (ils doivent être remplacés régulièrement et coûtent environ des milliers / fois);

Optimisation des paramètres de processus complexité: la pression optimale, le nombre de cycles de différents systèmes pharmaceutiques (par exemple, liposomes vs nanoparticules de polymère) varient considérablement et doivent être optimisés par des systèmes de conception expérimentale (par exemple, Doe);

Amplification de l'homogénéité de la production: l'uniformité de la distribution du débit des microcanaux (pour éviter le Sous - traitement ou le Sous - traitement local) et la reproductibilité entre les lots doivent être résolues lors de la production industrielle à flux continu à partir de petits essais en laboratoire;

Adaptation aux médicaments: pour certains médicaments à très faible solubilité (p. ex., composés dont le LogP est > 6) ou pour des préparations à forte concentration (> 200 mg / ML), il peut être nécessaire de combiner d'autres techniques (p. ex., prétraitement homogénéisé à haute pression ou criblage de tensioactifs).

V. Tendances futures du développement et perspectives d'application

I) convergence technologique et innovation

Microfluidique - Association microjet: combiné à la manipulation précise des fluides par puces microfluidiques (par exemple, génération de gouttelettes, mélange laminaire), améliorant encore la contrôlabilité structurelle des vecteurs de médicaments (par exemple, liposomes multicouches, nanoparticules noyau - enveloppe);

Surveillance en ligne et contrôle du feedback: Diffusion dynamique de la lumière intégrée (DLS), granulomètre laser, etc. surveillance en temps réel de la distribution de la taille des particules, ajustement dynamique de la pression et du nombre de cycles par l'algorithme ai pour une « préparation intelligente»;

Développement de processus vertsRéduire l'utilisation de solvants organiques (par exemple, remplacer la phase organique par une émulsion eau dans huile dans eau (W / O / w)), conformément aux exigences de protection de l'environnement et de sécurité.

Ii) Extension des domaines d'application

Médicaments biologiques et thérapie génique: préparation à l'échelle de vaccins à ARNm, de vecteurs d'édition de gènes crispr - cas9, de préparations auxiliaires de thérapie cellulaire car - t telles que des activateurs de nanodélivrance;

Médecine personnalisée: DDS personnalisés pour les besoins spécifiques du patient (p. ex. Protocole de chimiothérapie Liposomale individualisée pour les patients atteints de tumeurs);

Nouvelle voie d'administration: nanopréparations inhalées (p. ex., administration pulmonaire pour l'asthme), nanopatchs transdermiques (p. ex., administration percutanée d'insuline diabétique), Nanocapsules orales (p. ex., médicaments peu solubles qui améliorent la biodisponibilité).

Vi. Conclusion

Passage de l'homogénéisateur microjetSynergie de champs multiphysiques pilotée par microjet haute pressionFournit un support technique de base pour l'homogénéisation de la taille des particules, la stabilisation structurelle et la précision fonctionnelle du système de délivrance de médicaments. Sa large application dans les nanoparticules, les liposomes, les nanolaits, les nanocristaux et d'autres préparations, non seulement résout le problème difficile de la taille des particules incontrôlable, du faible taux d'encapsulation et de la perte d'activité biologique de la technologie de préparation traditionnelle, mais stimule également le développement rapide des médicaments biologiques, de la thérapie génique et de la médecine personnalisée. À l'avenir, avec la réduction des coûts d'équipement, l'amélioration de l'intelligence des processus et la fusion avec d'autres technologies, l'homogénéisateur à micro - jet jouera un rôle plus crucial dans le domaine de la livraison de médicaments et deviendra le « moteur de base» de l'industrialisation des préparations.