09,16,2026 6vues
L'intérêt pour l'utilisation de virus pour le traitement du cancer remonte au début du XXe siècle, lorsque les scientifiques ont observé une régression tumorale sous une infection virale naturelle. Cependant, sous l'influence de la pathogénicité virale et de la toxicité qui y est associée, la faisabilité de cette approche était limitée à l'époque.
Au cours des dernières années, les progrès de la technologie du génie génétique ont permis d'améliorer la sécurité et l'efficacité des virus oncolytiques (OV), suscitant un intérêt accru pour les thérapies oncolytiques virales (ovt).
En 2015, talimogene laherparepvec (t - vec) a été approuvé par la FDA pour le traitement du mélanome malin.
À l'heure actuelle, un certain nombre de différents OV sont en cours d'évaluation dans les essais cliniques, y compris l'adénovirus (adv), le virus de l'herpès simplex (HSV), le virus de la Vaccine, le virus de la maladie de Newcastle, le virus de la rougeole et le réovirus, qui se sont révélés être spécifiques des tumeurs, relativement non toxiques et capables d'induire une forte immunité antitumorale.
Face aux défis
Les virus oncolytiques sont une classe émergente de thérapies anticancéreuses ciblées conçues pour infecter, répliquer et lyser sélectivement les cellules tumorales sans nuire aux tissus sains normaux.
En plus de son activité oncolytique directe, OV montre un double espoir en tant qu'agent immunothérapeutique. La présence d'une infection virale et la mort subséquente des cellules tumorales immunogènes déclenchent une réponse immunitaire innée et adaptative qui Médie la destruction de la tumeur.
L'activation du système immunitaire de l'hôte est un lien clé dans la destruction tumorale médiée par OV. Cependant, la réponse immunitaire antivirale peut limiter intrinsèquement l’infection et la transmission du vo, réduisant ainsi l’efficacité thérapeutique et l’efficacité globale. Le système immunitaire de l'hôte peut servir à la fois de barrière et de promoteur, et parfois jouer un double rôle, en fonction du stade spécifique de l'infection virale.
Par conséquent, le principal défi pour la thérapie par le virus oncolytique est: comment manipuler le système immunitaire de l'hôte à notre disposition? Plus précisément, comment miniaturiser la réponse antivirale et la clairance virale, mais en même temps promouvoir la destruction tumorale médiée par la réponse immunitaire antitumorale!
Mort des cellules tumorales à médiation virale
Ov agit comme un agent cytotoxique direct et un vaccin thérapeutique contre le cancer en médiant la mort des cellules tumorales par des mécanismes directs et indirects.
Ces mécanismes sont associés à de nombreuses formes immunogènes de vo qui ont tendance à induire la mort des cellules tumorales, y compris l’apoptose immunogène (Apoptosis), la nécrose (necrosis), la pyrophyse (pyroptosis) et l’autophagie (autophagie), ce qui entraîne l’activation de la réponse immunitaire antitumorale.
La mort cellulaire immunogène (CIM) est caractérisée par l'exposition à la surface cellulaire de la réticuline calcique et des protéines de choc thermique et la libération de molécules immunostimulantes telles que l'ATP, l'acide urique et le Groupe à mobilité élevée encadré 1. Contrairement à l'apoptose normale (non immunogène), la CIM peut induire une réponse immunitaire antitumorale par l'activation des cellules dendritiques (DC). De plus, la CIM des cellules tumorales libère également des antigènes associés à la tumeur (TAA), qui activent une réponse immunitaire antitumorale spécifique à l’antigène.
Ov Médie la destruction des cellules tumorales par deux mécanismes principaux: (1) lyse directe des cellules tumorales infectées; (2) induction d'une réponse immunitaire antitumorale de l'hôte (Crédit photo: Frontiers)
Cellules présentatrices d'antigènes naturels
Les cellules présentatrices d'antigène (APC), telles que les DC, sont des médiateurs clés de l'immunité innée et adaptative qui favorisent la production de réponses immunitaires en libérant des Cytokines et en activant les cellules T.
Les APC sont recrutés dans des sites infectieux et inflammatoires tels que: sur le site de la mort des cellules tumorales immunogènes, les DC capturent les antigènes viraux et tumoraux libérés lors de la tumolyse et les présentent aux cellules T, initiant ainsi une réponse immunitaire adaptative spécifique à l’antigène qui intervient dans la destruction ciblée des cellules tumorales résiduelles et récidivantes.
Cytokines induites par les tumeurs / virus
Le microenvironnement tumoral (TME) a généralement un statut immunosuppresseur profond. Les tumeurs surexpriment des Cytokines telles que l'interleukine - 10 et le facteur de croissance transformant bêta (TGF - bêta), qui inhibent la réponse immunitaire antitumorale naturelle. Les Cytokines et chimiokines dérivées des tumeurs comprennent également le facteur de nécrose tumorale Alpha (TNF - alpha), qui favorise la croissance et la vascularisation, et le facteur de croissance endothéliale vasculaire, entre autres.
Les infections virales stimulent la libération de Cytokines (il - 1, il - 6, il - 12, il - 18, IFN - γ et TNF - α) et de chimiokines (rantes, MIP - 1α / β), modifiant l’équilibre des facteurs pro - inflammatoires et anti - inflammatoires dans l’emt. En plus de leur activité antivirale et immunomodulatrice directe, ces composés interviennent dans le recrutement de cellules immunitaires ayant des fonctions effectrices supplémentaires. L'infection virale et l'inflammation locale qui en résulte renforcent la fonction effectrice des cellules immunitaires infiltrées, neutralisent L'immunosuppression induite par la tumeur et favorisent la production d'une immunité antitumorale.
Ennemis 丨 troubles immunologiques
L'infection virale et l'action oncolytique activent naturellement les réponses immunitaires innées et adaptatives qui aident à tuer les cellules tumorales. Cependant, la réponse immunitaire de l'hôte à l'infection virale diminue également l'efficacité globale de l'ovt.
Au cours de la réponse immunitaire de l'hôte, l'activation des différents composants ainsi que l'affinité et le temps d'action oncolytique semblent être associés à l'efficacité globale de l'ovt.
Troubles immunitaires dans la thérapie par le virus oncolytique (Crédit photo: Frontiers)
1. La transmission de l'OV au site tumoral est entravée par des anticorps neutralisants, des protéines du complément et l'isolement dans des organes tels que le foie et la rate;
2. Réactions antivirales telles que la signalisation de l'interféron de type I (IFN) limitant la réplication virale dans les cellules tumorales;
3. Les cellules du système immunitaire inné, telles que les neutrophiles, les macrophages, les cellules tueuses naturelles (NK), peuvent mettre fin prématurément à l'infection virale en détruisant les cellules tumorales infectées par OV;
4. L'immunosuppression induite par la tumeur, par exemple l'enrichissement en Cytokines immunosuppressives, l'accumulation de lymphocytes T régulateurs, la surexpression de modulateurs du point de contrôle, entrave la production et la fonction effectrice de la réponse immunitaire antitumorale spécifique à l'antigène.
Immunité congénitale
L'infection par le virus déclenche la production de protéines antivirales, l'enrichissement en Cytokines et le recrutement de cellules immunitaires vers le site infecté. Les IFN de type I sont des protéines antivirales qui reprogramment l'expression des gènes dans les cellules infectées et non infectées pour inhiber directement la réplication virale. L'IFN induit également la stagnation du cycle cellulaire et l'apoptose, régule à la hausse L'expression du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), stimule la sécrétion d'anticorps par les cellules B et favorise le développement et la prolifération des cellules t mémoire.
Les APC et autres cellules immunitaires innées réagissent d’abord aux infections virales et, en plus de libérer des Cytokines antivirales, ces cellules ont des mécanismes * qui peuvent favoriser l’efficacité antitumorale de l’ovt.
Parmi eux, les neutrophiles réagissent aux agents pathogènes en sécrétant de l'oxygène actif et des protéases, induisant la mort des cellules nécrotiques et une inflammation locale. Dans un modèle de souris ectopique du cancer du côlon, l'accumulation de neutrophiles intratumoraux en réponse à l'infection OV a provoqué la destruction du système vasculaire tumoral et l'apoptose généralisée des cellules tumorales.
Il a également été démontré que les cellules NK sont des effecteurs clés de la réponse immunitaire anti - tumorale induite par OV. Ils ciblent spécifiquement les cellules dépourvues de molécules MHC ou présentant des marqueurs de stress cellulaire induits par le virus, tels que MIC - A / B, et induisent la mort cellulaire en libérant des granzymes et des perforases, tout en activant des récepteurs induisant l'apoptose.
On voit que la relation agoniste / antagoniste du système immunitaire et de l'OV n'est pas statique, mais se développe avec les stades d'infection et de destruction tumorale.
Immunité adaptative
Lorsque le virus ou le TAA est présenté aux cellules du système immunitaire adaptatif, l'immunité cellulaire et humorale spécifique à l'antigène est activée.
Immunité cellulaire
Les principales cellules effectrices antitumorales du système immunitaire adaptatif sont les CTL CD8 + (cellules T cytotoxiques), qui se sont révélées être des médiateurs clés de l'immunité antitumorale induite par l'OV, qui reconnaît des antigènes spécifiques et induit la mort cellulaire par la libération de perforine et de granulases.
Dans le cadre de l'ovt, une CT * dirigée contre l'antigène viral apparaît suivie d'une CTL TAA - spécifique. L'APC active également les cellules T auxiliaires CD4 +, qui libèrent des Cytokines pro - inflammatoires qui aident à la fonction tueuse des CTL et sont essentielles au développement de l'immunité antitumorale.
Immunité humorale
L'exposition de l'organisme aux particules virales déclenche une réponse immunitaire humorale et les cellules B activées sécrètent des anticorps dans lesquels ces anticorps neutralisants ou modulants inhibent la fonction virale et favorisent l'élimination de l'infection virale.
Stratégie de réponse
Stratégie 1: réduire la suppression précoce du virus
Pour exercer l'effet thérapeutique, l'OV doit durer suffisamment longtemps et induire une action oncolytique suffisante pour stimuler la production d'une immunité antitumorale adaptative durable.
Cependant, les virus sont des agents pathogènes étrangers et déclenchent naturellement une réponse immunitaire de l'hôte qui intervient dans leur élimination. Après l'introduction dans le corps, les particules virales sont enveloppées d'anticorps neutralisants et éliminées de manière dépendante du complément. L'infiltration de cellules immunitaires innées et de cellules T spécifiques de l'antigène viral peut détruire les cellules tumorales infectées, mais peut également mettre fin à l'infection par OV avant que l'effet thérapeutique ne soit atteint.
Cela signifie que l'inhibition transitoire de la réponse immunitaire précoce a le potentiel d'améliorer la livraison de vo au site tumoral, de prolonger l'infection virale et d'améliorer l'efficacité globale de la tvo.
Chimiothérapie à faible dose ou traitement TGF - bêta
L'inhibition de l'infiltration des cellules immunitaires intratumorales à un stade précoce a montré des résultats dans plusieurs modèles murins de gliomes pour augmenter la réplication OV, réduire la clairance OV, améliorer l'effet antitumoral.
Traitement préalable des médicaments de chimiothérapie Immunosuppressive
Comme le Cyclophosphamide, il a été démontré qu'il améliore la transmission virale, favorise la réplication et augmente l'activité oncolytique en éliminant les anticorps antiviraux et en perturbant la fonction du complément.
Polymère modifié enrobage viral
Comme le polyéthylène glycol conjugué et le n - [2 - hydroxypropyl] méthacrylamide (hpma) ou l'encapsulation lipidique, l'OV est protégé contre l'élimination des sérofacteurs neutralisants et empêche la production de nouveaux anticorps antiviraux.
Vecteur cellulaire
Ov peut être caché à l'intérieur du vecteur cellulaire et transporté vers le site de la tumeur. Contre les tumeurs cérébrales malignes, les cellules souches mésenchymateuses (MSC) et les cellules souches neurales (NSC) ont montré un potentiel préclinique prometteur en tant que vecteurs OV. Le MSC et le NSC ont tous deux une tendance naturelle à la tumeur primaire et à ses métastases et sont considérés comme immunoprivilégiés.
Plus histone désacétylase inhibiteurs
Les inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) sont une classe émergente d'antinéoplasiques qui améliorent l'efficacité de l'ovt principalement en inhibant l'induction des gènes activés par l'IFN. Il a été démontré que les inhibiteurs de HDAC augmentent la réplication virale, réduisent le recrutement des cellules immunitaires dans les tumeurs à un stade précoce et augmentent l'activité oncolytique de l'OV dans de nombreuses tumeurs.
En tant que modificateurs épigénétiques de la transcription, les inhibiteurs de HDAC modifient également le Profil d'expression génique des cellules, favorisent l'induction de la stagnation de la croissance et de l'apoptose des cellules tumorales, antagonisent l'angiogenèse tumorale et augmentent l'immunogénicité des cellules tumorales en augmentant l'expression des MIC - A / B, du CMH et des molécules co - stimulantes.
Stratégie II: renforcer la réponse immunitaire antitumorale
Gagner pendant et après la destruction tumorale à médiation OvPoursuivreFrapper, en augmentant la réponse immunitaire anti - tumorale de l'hôte, pour détruire davantage les cellules tumorales résiduelles ou récidivantes. Cela peut être réalisé en atténuant l'immunosuppression induite par la tumeur, en augmentant l'immunogénicité des cellules tumorales ou en activant directement la réponse immunitaire de l'hôte.
Armés Ov
En modifiant génétiquement OV pour qu'il exprime des facteurs inflammatoires, il favorise le développement de l'inflammation locale, à la fois pour contrecarrer les propriétés immunosuppressives de TME et pour recruter et activer les cellules immunitaires effectrices.
Thérapie combinée
1. Chimiothérapie plus
Les composés qui induisent conjointement un stress cellulaire ou des dommages à l’adn, tels que la chimiothérapie, peuvent stimuler l’expression de Ligands activés par les cellules NK et provoquer une MIC tumorale, augmentant ainsi l’immunogénicité des cellules tumorales.
2. Plus immuno Checkpoint inhibiteur
Les anticorps ctla - 4, Pd - 1 / L1 peuvent restaurer la réponse immunitaire des cellules antitumorales en améliorant la fonction des cellules T, mais les taux de réponse ne sont actuellement pas élevés chez les patients. Il existe des preuves que les inhibiteurs combinés du point de contrôle immunitaire OV induisent une réponse immunitaire antitumorale spécifique à l'antigène relativement puissante.
3. Plus car - t thérapie cellulaire
Les cellules car - t peuvent se lier au TAA à la surface des cellules tumorales pour induire une réponse immunitaire antitumorale, mais sont actuellement peu efficaces dans les tumeurs solides. Des études précliniques sur l'OV en association avec car - t ont montré que les deux thérapies contrôlaient la croissance tumorale de manière indépendante / additive.
Conclusion
En théorie, les effets antitumoraux de l'OV pourraient être obtenus en atténuant la réponse immunitaire précoce pour permettre la réplication, l'oncolyse et la propagation de l'OV, puis en stimulant le système immunitaire de l'hôte pour détruire les cellules tumorales restantes.ExcellentLa socialisation.
Notre compréhension des processus de réponse immunitaire antivirale / antitumorale causés par les virus oncolytiques doit encore être améliorée, et le contrôle de chacun de ces processus contribuera grandement au développement de thérapies oncolytiques. (vallée biologique)
