Le réseau de signalisation de l'insuline (isn) est un système central de régulation métabolique qui coordonne avec précision le métabolisme des glucides, des protéines et des lipides et maintient l'homéostasie nutritionnelle de l'organisme. Le réseau fonctionne à travers des événements dynamiques et hautement réglementés de phosphorylation des protéines, dans lesquels des kinases clés telles que Akt jouent un rôle central, façonnant avec précision la réponse cellulaire. Le développement de la protéomique phosphorylée a considérablement élargi la perception de l'association entre la complexité de la signalisation de l'insuline et les maladies, en particulier les maladies cardiométaboliques. Une revue récente dans nature Metabolism, intitulée The Insulin Signaling Network, se concentre sur l'analyse des caractéristiques structurelles de la signalisation de l'insuline, en particulier son mécanisme de régulation du temps. Et de souligner le rôle central de l'Akt dans l'action de l'insuline et son vaste réservoir de substrats qui régulent de nombreuses fonctions cellulaires. De plus, nous avons exploré la régulation par rétroaction et les mécanismes de crosstalk, tels que les voies de signalisation des protéines de substrat du récepteur de l'insuline qui sont entrées par des centaines de signaux d'intégration de phosphorylation à différents sites.

Histoire de la recherche

Depuis la découverte de l’insuline en 1921, la recherche isn a franchi plusieurs étapes importantes (figure 1a): de la localisation membranaire du récepteur de l’insuline (insr) (1971), à la validation de son activité tyrosine kinase (1984), à la découverte de PI3K (1988 - 1990) et Akt (1995), En passant par l’application des techniques protéomiques de phosphorylation (2011 à aujourd’hui). La conceptualité isn est divisée en trois grandes branches (figure 1B):

✸Branche métabolique (bleu clair): régulation du métabolisme du glucose, des protéines et des lipides par l'axe PI3K - Akt;

✸Branche mitogène (jaune): régulation de la prolifération et de la survie des cellules par la voie Ras - ERK;

✸Branche de remodelage du Cytosquelette (rouge clair): arp2 / 3 et cofiline régulés par RAC / PAK, médiation du transport vésiculaire avec des changements morphologiques cellulaires.

Image1 Chronologie des percées dans la voie de l'insuline. UnPrincipales découvertes dans la voie de signalisation de l'insuline

Activation des récepteurs de l'insuline

L'insuline est une hormone produite par la sécrétion pulsée des cellules bêta du pancréas. L'insuline, en se liant au récepteur de l'insuline (insr) dans le tissu cible, déclenche une cascade de phosphorylation qui déclenche finalement des effets physiologiques spécifiques au tissu. Les changements conformationnels induits par la liaison de l'insuline à l'insr ont provoqué une autophosphorylation du domaine Kinase (y1158, y1162, y1163), de la région périmembranaire (y965, y972) et de la terminaison C (y1328, y1334). Ces événements de phosphorylation culminent en quelques secondes après la fixation de l'insuline, la phosphorylation du domaine kinase activant la kinase, tandis que la phosphorylation du domaine proche de la membrane et de l'extrémité C favorise le recrutement d'effecteurs de signalisation tels que la protéine d'articulation IRS Shc et la protéine de liaison grb2 associée (GAB) par l'intermédiaire de leurs domaines de liaison à la phosphotyrosine (PTB) ou SRC homologie 2 (sh2) qui se lient principalement aux résidus de tyrosine phosphorylée (Figure 2A). Ce type de protéine adaptatrice joue un rôle clé dans la formation du complexe insr, un processus qui peut impliquer la formation dynamique de condensats biomoléculaires. Mais une variante rare de type délétion fonctionnelle dans le gène insr peut conduire à un syndrome sévère de résistance à l'insuline chez l'homme. Bien que la signalisation de l'insuline soit largement considérée comme le résultat de l'activation de l'activité tyrosine kinase de l'insr, des études ont montré qu'il existe une signalisation indépendante de la kinase et que l'insr inactivé est capable de réguler l'expression des gènes associés au vieillissement.

Recrutement de substrats récepteurs à l'insuline

La protéine IRS est un médiateur clé de l'action de l'insuline, avec trois isomères présents chez l'homme (irs1, irs2 et irs4) et un irs3 de plus chez les rongeurs. Parmi ceux - ci, irs1 et irs2 ont des propriétés d'expression étendues et sont des composants centraux dans lesquels l'insuline joue un rôle, sa région désordonnée C - terminale contient un grand nombre de sites de phosphorylation de la tyrosine, recrutant des effecteurs tels que PI3K. Il existe des différences fonctionnelles tissulaires spécifiques entre irs1 et irs2, par exemple, la perte d'irs1 nuit à la différenciation de la graisse brune, tandis que la perte d'irs2 entraîne une défaillance des cellules bêta et le diabète.

Image2 Voie de signalisation d'insuline canonique

Génération pip3 avec activation Akt

Après fixation de PI3K sur le site de phosphorylation IRS, la conversion catalytique de pip2 en pip3 est réalisée. Pip3 recrute Akt, pdpk1 et mtorc2 dans la région membranaire, permettant l'activation de la localisation spatiale par le domaine pH (Figure 2B). L'activation de l'Akt nécessite une phosphorylation en plusieurs étapes:

✸Phosphorylation de pdpk1 t308 (numéro Akt1), activation partielle de l'Akt

✸T86 de la Sous - unité mtorc2 sin1 phosphorylée par Akt, activité mtorc2 améliorée

✸Mtorc2 Feedback phosphorylation s473 de Akt, activation réalisée

✸Modification oxydative (par exemple C60 / c77) et phosphorylation s129 médiée par ck2 pour affiner davantage l'activité Akt

Mtorc1 et régulation métabolique

Akt active mtorc1 en inhibant tsc2 (rheb - gap) et la phosphorylation pra540, qui à son tour favorise la synthèse des protéines (via s6k et 4e - BP1) et la production de lipides (via SREBP). L'activation de mtorc1 est régulée non seulement par les acides aminés, mais aussi par les lipides et les intermédiaires de glycolyse tels que le phosphate de Dihydroxyacétone, soulignant la complexité du dialogue croisé entre la nutrition et la signalisation.

Branches non métaboliques: ERK et remodelage du Cytosquelette

✸Erk activation

L'activation de la branche ERK est lente et transitoire, régulant principalement la prolifération cellulaire. Son activation repose sur la synergie de grb2 - SOS et shp2: SOS favorise la charge Ras - GTP, tandis que shp2 renforce la signalisation par la déphosphorylation de protéines inhibitrices telles que spry1. Les enzymes GTP telles que Rac1 et tc10 régulent la recombinaison du Cytosquelette et le transport des vésicules glut4, où l'activation de Rac1 dépend de PI3K, tandis que tc10 agit indépendamment de PI3K via la voie Cap - CBL.

✸Activation enzymatique Rho GTP et remodelage du Cytosquelette

L'insuline induit un remodelage du Cytosquelette, un processus essentiel au transport du transporteur de glucose de type 4 (glut4) stimulé par l'insuline à la surface cellulaire. La cause sous - jacente pourrait être l'activation des enzymes Rho GTP, y compris Rac1, tc10 et Cdc42, ainsi que l'action directe de phosphorylation des protéines associées au remodelage de l'actine, par exemple la bêta - caténine.

Akt: un hub central pour la consolidation du signal

Akt possède plus de 300 substrats qui phosphorylent des protéines régulatrices métaboliques clés (par exemple tbc1d4, foxo, pde3b) en reconnaissant rxrxxs / t - φmotif (φ étant un résidu hydrophobe). Ses caractéristiques fonctionnelles comprennent:

• Akt cible souvent des protéines clés dans les processus métaboliques et agit généralement en phosphorylant plusieurs sites sérine / thréonine au sein de chaque protéine

• La modification de phosphorylation se produit souvent dans les régions désordonnées internes, et cette modification induit la liaison de la protéine 14 - 3 - 3

• Voies régulatrices synergiques de la phosphorylation multisubstrate (p. ex. apoptose via BAD, MDM2, foxo)

• Les réseaux de signalisation Akt présentent une redondance significative (par exemple Akt1 compense la perte d'akt2), soulignant la robustesse et la capacité d'adaptation des réseaux du système immunitaire (isn), qui déclenchent des mécanismes de compensation même après le Knockout des protéines.

• Plusieurs nouvelles études ont révélé que l'Akt est également impliquée dans des processus tels que la rhythmie circadienne (par phosphorylation Clock), l'homéostasie Redox (par nadk) et la stabilité de l'ARNm (par brf1).

Feedback et régulation diaphonique

La signalisation de l'insuline est dominée par un réseau de régulation complexe et dynamique qui intègre des mécanismes de régulation multicouches, y compris des modules de régulation de rétroaction et de préalimentation, et des interactions entre les voies métaboliques et différentes branches de signalisation telles que les voies favorisant la mitose. Cette topologie de réseau complexe joue un rôle clé dans la régulation de la dynamique temporelle de la réponse à l'insuline, permettant finalement de diversifier les fonctions de l'insuline.

Isn assure la fidélité et la terminaison du signal par une régulation Multi - niveaux (Figure 3):

• Rétroaction négative: protéines IRS phosphorylées mtorc1 et ERK, inhibition du recrutement PI3K; La déphosphorylation du pip3 par PTEN et ship2; PTP1B déphosphorylation de l'insr.

• Rétroaction positive: Akt phosphorylé sin1 améliore l'activité mtorc2.

• Crosstalk: ERK inhibe le signal PI3K, tandis que l'axe RAC - Pak améliore l'activité Akt et ERK

Image3 Mécanismes de rétroaction au sein de l'ISN

Reconstruction du réseau dans la résistance à l'insuline

La résistance à l’insuline est étroitement liée à de nombreuses maladies humaines telles que le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires, etc. (figure 4D). Ses caractéristiques se manifestent par un déficit de la fonction métabolique du glucose.

• Remodelage de la résistance à l'insuline

La protéomique phosphorylée révèle une reprogrammation significative de l'isn dans la résistance à l'insuline (Figure 5):

• Modification du statut de phosphorylation basale: hyperinsulinémie chronique et remodelage inflammatoire de la ligne de base du réseau;

• Atténuation de la réponse du signal: la phosphorylation des substrats Akt sélectifs (p. ex., pfkfb2, mindy1) diminue, mais le signal proximal (insr - IRS - PI3K - Akt) reste souvent intact

• Augmentation des événements de réponse à l'insuline, se manifestant par une amplification anormale d'une voie de signalisation spécifique

• Signaux émergents: apparition dans la résistance à l'insuline de nouveaux sites de phosphorylation régulés par l'insuline non observés chez des individus sains,

En plus de cela, il existe des différences tissulaires spécifiques dans la signalisation de l'insuline. Les modèles de défauts de signalisation diffèrent dans les muscles, la graisse et le foie. Les facteurs génétiques (p. ex. mutation tbc1d4) et environnementaux (alimentation, sexe) se combinent pour façonner cette reconstitution, soulignant la nécessité d’une recherche personnalisée.

Image4 Récâblage de la signalisation de l'insuline dans la résistance à l'insuline.

Résumé

Le réseau de signalisation de l'insuline est le cadre central reliant la perception nutritionnelle à l'exécution métabolique, et sa complexité et sa plasticité garantissent à la fois la survie à court terme et enterrent les graines des maladies métaboliques. Décoder ses mécanismes profonds approfondit non seulement la compréhension de la régulation de la vie, mais ouvre également de nouvelles voies pour vaincre les maladies métaboliques

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Décoder le réseau de signalisation de l'insuline: du schéma moléculaire au remodelage métabolique