Services de développement de produits lyophilisés Big Health

Produits lyophilisés Big Health（Probiotiques, catégorie extrait) etIntroduction aux services de développement

I. développement de protecteurs et d'Excipients

1. Développement de protecteurs

Les agents protecteurs sont des ingrédients clés pour prévenir l'inactivation dénaturée des composants actifs pendant la lyophilisation, et leur sélection et leur optimisation ont un impact direct sur la qualité des produits lyophilisés. Le développement du produit de protection lyophilisé Big Health doit suivre les principes suivants:

lFiltrage ciblé: sélection des agents protecteurs appropriés en fonction du type de produit de grande santé (p. ex. probiotiques, extraits de plantes, collagène, nanopréparations, etc.). Par exemple:

lMéthodes expérimentales: utilisez une combinaison de dépistage à facteur unique et d'essais orthogonaux pour déterminer les types et les concentrations d'excellents agents de protection. Par exemple, l'évaluation de l'effet protecteur probiotique par comptage de bactéries vivantes, l'évaluation de l'effet protecteur des extraits végétaux par analyse granulométrique et détermination du taux d'encapsulation, l'évaluation de l'effet protecteur des extraits végétaux parLa potentiométrie Zeta évalue la stabilité de la nanoformulation.

lOptimisation Collaborative: les protecteurs composites fonctionnent mieux qu'un seul ingrédient. Des études montrent que l'ajout de glycol peut effondrer les produits de la température de- 31 ℃ augmente à - 24 ℃, ce qui réduit le temps de lyophilisation et améliore l'efficacité du séchage. Dans la lyophilisation probiotique, l'effet protecteur de l'amidon soluble et de la β₂cyclodextrine est meilleur, se manifestant par un profil plein sans affaissement, une couleur blanche délicate et brillante, aucune précipitation après solubilisation, aucune dégradation de l'ingrédient actif.

2. Développement des excipients

Le rôle principal des excipients est de soutenir la structure physique des produits lyophilisés, leur donnant une bonne morphologie et résistance mécanique, facilitant le transfert et le stockage- Oui.

lExcipients usuels: glycol, maltodextrine, Lactose, acide glycanique, tréhalose, Glucose, Polyvinylpyrrolidone(pvp), etc., où le glycol est largement utilisé dans la lyophilisation des produits de soins de la peau, la concentration est généralement de 65% à 68% (W / w) pour former des microbilles lyophilisées de morphologie uniforme et de faible hygroscopicité.

lCritères de filtrage: doit répondre simultanément aux exigences de support physique (p. ex., formation de billes lyophilisées, uniformité de la couleur) et d'efficacité de remise en solution (p. ex., temps de remise en solution court, absence de précipitation), sans affecter les performances de détection ou d'utilisation après remise en solution.

lDéveloppement collaboratif: les Excipients et les protecteurs doivent être optimisés en synergie. Par exemple, l'ajout d'acide glycan améliore la plasticité des produits biologiques et augmente la température d'effondrement des produits, ce qui permet d'utiliser des températures d'étagères plus élevées pendant la phase de séchage primaire et de raccourcir le cycle de lyophilisation.. dans les produits de soins de la peau lyophilisés,Le pH de la solution de ha / PGA est ajusté à 7 pour une meilleure structure lyophilisée et des propriétés de remise en solution.

II. Essai d'échantillon lyophilisé

Le test d'échantillon lyophilisé est un maillon clé dans l'évaluation de l'efficacité du processus de lyophilisation et comprend principalement les aspects suivants:

1. Essai d'efficacité de remise en solution

L'efficacité de la solubilisation est directement liée à l'expérience d'utilisation et à la fonctionnalité du produit, et les indicateurs de test comprennent:

lTemps de solubilisation: enregistrement du temps nécessaire à la lyophilisation de l'échantillon lyophilisé, tel que la poudre lyophilisée de nanoliposomes d'hydroxytyrosolRedissout en suspension homogène et sans particules ou agglomérats insolubles en 1 minute.

lUniformité de solubilisation: le degré d'uniformité après dissolution de l'échantillon est détecté par observation visuelle ou instrumentation, par exemple, la poudre lyophilisée probiotique doit être redissoute sans précipité ni agglomération.

lRedispersion: Évaluer l'état de dispersion des produits lyophilisés après redissolution, par exemple, la nanoformulation doit maintenir une bonne dispersion après redissolution, la distribution de la taille des particules est stable- Oui.

2. Test de rétention d'activité

La rétention d'activité est un indicateur central pour évaluer la qualité des produits lyophilisés et les méthodes d'essai varient selon le type de produit:

lProduits probiotiques: La variation du nombre de bactéries vivantes avant et après lyophilisation est déterminée par la méthode du nombre de bactéries vivantes, la formule de calcul étant: survie(%) = (nombre de bactéries vivantes après lyophilisation / nombre de bactéries vivantes avant lyophilisation) × 100%.

lExtraits de plantes: par chromatographie liquide haute performance(HPLC) Détermination de la variation de la teneur en ingrédients actifs avant et après lyophilisation, par exemple détermination de la Fraction massique de PNS et de triheptane dans les produits lyophilisés triheptane.

lNanopréparations: par miroir électrique à transmission(TEM) a observé les changements morphologiques des nanoparticules avant et après lyophilisation et a évalué la stabilité après lyophilisation par potentiométrie Zeta.

lProduits de soin de la peau: déterminé par l'effet réparateur de la peau (par ex.L'effet réparateur de la poudre lyophilisée EGF) ou la détermination de la perméabilité percutanée (par exemple, la perméabilité percutanée du masque lyophilisé au café - yin) évalue la rétention d'activité après lyophilisation.

3. Essai de stabilité morphologique

La stabilité morphologique affecte les propriétés physiques et la stabilité au stockage des produits lyophilisés:

lObservation au microscope à lyophilisation: surveillance en temps réel des changements structurels de l'échantillon pendant la lyophilisation, évaluation de la température d'effondrement- Oui.

lScan miroir électrique(SEM) Analyse: observation de la microstructure des produits lyophilisés, tels que la topographie de surface et la structure des pores des perles lyophilisées- Oui.

lTest de résistance mécanique: Évaluer la résistance à la compression et la cassure cassante des produits lyophilisés, tels que les perles lyophilisées doivent être vérifiées par un test de résistance à la compression pour s'assurer qu'elles ne se cassent pas facilement pendant le processus de fractionnement- Oui.

lDétermination de la teneur en humidité et de l'activité de l'humidité: détermination de la teneur en humidité par la méthode de calfeuhue, détermination de l'activité de l'humidité par l'activomètre d'humidité, pour assurer la teneur en humidité du produit≤ 3%, l'activité de l'humidité est de 0,03 ~ 0,1.

Iii. Essai de température critique de lyophilisation

Le test de température critique de lyophilisation est la base pour déterminer la courbe de lyophilisation et comprend principalement les paramètres suivants:

1. Essai de point eutectique

Le point eutectique se réfère à la température à laquelle toute l'humidité dans le matériau gèle et est un paramètre clé de la phase de précongélation du processus de lyophilisation:

lMéthode d'analyse thermique DSC: déterminé par un calorimètre à balayage différentiel tel queLe point eutectique de la solution de 5 - azacytidine - D - glycol est de - 6,54°c.

lMéthode de résistance: lorsque la température de congélation du matériau tombe à une certaine valeur, le matériau gèle tout, la résistance augmente soudainement, cette température est le point eutectique- Oui.

2. Essai de point de fusion commun

Le point de fusion se réfère à la température à laquelle le matériau qui a fini de geler Quan commence à fondre et est un paramètre clé de la phase de séchage primaire du processus de lyophilisation:

lMéthode d'analyse thermique DSC: déterminé par un calorimètre à balayage différentiel tel queLe point d'eutectique de la solution d'Imo à 10% est de - 2,6°c.

lMéthode de microscopie à lyophilisation: déterminer la température à laquelle les cristaux de glace commencent à fondre en observant les changements structurels de l'échantillon pendant la lyophilisation.

3. Essai de température de transition vitreuse

Température de transition vitreuse(Tg ') désigne la température à laquelle le système amorphe passe de l'état vitreux à l'état colloïdal, paramètre clé des phases de prégel et de séchage analytique du procédé de lyophilisation:

lMéthode d'analyse thermique DSC: déterminé par un calorimètre à balayage différentiel tel queLa température de transition vitreuse du réactif ggt est de - 18,75°c.

lMéthode de microscopie à lyophilisation: détermination de la température à laquelle la phase solutée passe de l'état vitreux à l'état colloïdal en observant les changements de structure de l'échantillon pendant la lyophilisation- Oui.

4. Essai de température d'effondrement

La température d'effondrement se réfère à la température critique à laquelle les produits lyophilisés perdent leur rigidité pendant le processus de séchage, commencent à devenir collants, se produisent des effondrements similaires à la désintégration, la fusion ou la production de phénomènes moussantsPour:

lMéthode de microscopie à lyophilisation: utilisationSystème de microscopie à lyophilisation linkam fdsc - 196 avec système de refroidissement à l'azote liquide, régulateur de température programmable et pompe à vide pour une montée en température de 2 ° C / min, en observant la température (TOC) lors de la perte locale de la structure de l'échantillon et la température (TFC) lors de La perte globale.

lMéthode d'analyse diélectrique: détermination de la température d'effondrement par variation des propriétés diélectriques- Oui.

lDSC avec méthode de combinaison de lyophilisation Microscope: observation des modifications de la structure de l'échantillon par microscopie à lyophilisation, en combinaison avecCourbe de flux de chaleur déterminée par DSC pour déterminer la température d'effondrement.

Exemples de détermination de la température critique: les paramètres de lyophilisabilité de la poudre de Goji fermentée probiotique hautement active sont: point de fusion- 5,28 ℃, point de cristallisation - 19,59 ℃, température de transformation vitreuse - 31,82 ℃, température de désintégration environ - 36 ℃. Sur la base de ces paramètres, on détermine une température de prégel de - 40°C, une durée de prégel de 4 heures et une température de - 30°C pour la phase de séchage par Sublimation.

Iv. Développement et optimisation de la courbe de lyophilisation

Sur la base des résultats des tests de température critiques, la courbe de lyophilisation est conçue pour optimiser la température et le temps de la phase de sublimation et de séchage analytique:

1. Principe de conception de courbe de lyophilisation

lPhase de prégel: zui basse température à déterminer en fonction du point eutectique (généralement en dessous du point eutectique)10 - 20 ° c) et contrôler le taux de refroidissement (congélation rapide ou lente). Par exemple, la température de précongélation de la pulpe de Goji fermentée probiotique est de - 40 ° C et le temps de précongélation est de 4 heures, ce qui garantit que le matériau est complètement gelé.

lSéchage primaire (séchage par sublimation): la température doit être inférieure au point d'eutectique (p. ex.- 5,28 ° c) mais au - dessus de la température d'effondrement (par exemple - 36 ° c), le degré de vide est contrôlé à 10 - 30 PA et la vitesse de montée en température est généralement de 2 ° C / min. Si la température de sublimation lyophilisée du vaccin vivant résistant à la chaleur pour la peste porcine est fixée à - 30 ° C, en dessous du point d'eutectique - 27,51 ° C, mais au - dessus de la température d'effondrement - 31 ° c.

lSéchage secondaire (séchage analytique): nécessite un réchauffement lent au - dessus de la température de transition vitreuse (par ex.- 31,82 ° c), assurant l'élimination de l'humidité résiduelle. Par example, la température de lyophilisation lyophilisante des liposomes glycyrrhiziniques est fixée à 25°C, au - dessus de la TG '- 17°C.

2. Stratégie d'optimisation de la courbe de lyophilisation

lApplication de modèles mathématiques: utilisation de modèles de transfert de masse par transfert de chaleur lyophilisé (tels quePage Model, Finite Element Model) prédit le processus de lyophilisation et réduit le nombre d'expériences. Par exemple, le processus de lyophilisation de la fougère prédit les changements d'humidité via le modèle page, ce qui raccourcit le cycle de développement.

lValidation expérimentale: le point final de lyophilisation est confirmé par le test de montée en pression, la vérification de l'uniformité de la température de la plaque, etc. Par exemple, l'aiguille de poudre de lyophilisation plate de lifu optimise la courbe de lyophilisation par un test à facteur unique, déterminant l'excellent paramètre comme température de prégel- 40 ℃, température de séchage de sublimation - 12 ℃, température de re - séchage 40 ℃.

lLogique d'ajustement des paramètresPour:

nPhase de prégel: la température doit être inférieure au point eutectique10 - 20 ℃, le temps d'isolation doit être suffisant pour éliminer la différence de température, de sorte que la température de la couche interne et externe de l'échantillon atteint l'uniformité.

nPhase de sublimation: contrôle de la température entre le point d'eutectique et la température d'effondrement, si la température est supérieure au point d'eutectique, le produit fondra, le phénomène de rétrécissement à sec se produit; Si la température est inférieure à la température d'effondrement, le taux de sublimation diminue, prolongeant le temps de séchage- Oui.

nPhase de résolution: la température doit être supérieure àTG 'pour éliminer l'eau liée, le temps est généralement de 1 / 3 de la phase de sublimation et la fin du séchage lorsque la température de l'échantillon tend vers la température de l'étagère.

Exemple d'optimisation des courbes de lyophilisation: vaccin vivant résistant à la chaleur contre la peste porcine par détermination du point eutectique(- 27,51 ℃) et la température d'effondrement (- 24,3 ℃), la conception de la courbe de lyophilisation, avec succès réduit le temps de lyophilisation à 24 heures, la lyophilisation et la perte de résistance à la chaleur à 0,30 LG et 0,45 LG, respectivement, mieux que le processus traditionnel.

V. Conception du Programme d'amplification de la production

L'amplification de la production de petites à grandes quantités estServices de développement de produits lyophilisés Big HealthLes éléments clés à prendre en compte sont les suivants:

1. Petite production d'essai (niveau de laboratoire)

lSélection des équipementsPour:La machine de lyophilisation de la zone de lyophilisation de 0,1㎡, telle que la machine de lyophilisation jiihin lgj - 18C, convient à la R & D et à la vérification à petite échelle.

lValidation des processus: vérifier la plausibilité de la courbe de lyophilisation en confirmant le point final de lyophilisation par le test de montée en pression, la vérification de l'uniformité de la température de la plaque et d'autres méthodes.

lTest d'échantillon: l'accent est mis sur l'essai de la rétention d'activité, de l'efficacité de remise en solution et de la stabilité morphologique des produits lyophilisés, fournissant des données de base pour la production pilote.

2. Production pilote (niveau pilote)

lMise à niveau de l'équipementPour:La machine de lyophilisation de la zone de lyophilisation 1㎡, telle que la machine de lyophilisation jiihin lyo - 1, convient à la vérification de la production à moyenne échelle.

lAjustement des paramètres de processus: ajustement de la courbe de lyophilisation en fonction de l'effet d'amplification, tels que l'optimisation des paramètres du processus de lyophilisation de l'urogénine pour l'injection, le cycle de lyophilisation par l'original22 heures réduites à 18,5 heures.

lVérification de la conformité des lots: assurer la qualité stable du produit par des tests Multi - lots, tels que le contrôle de la différence de charge des perles lyophilisées dansÀ ± 3%, les fluctuations de rétention des ingrédients actifs sont contrôlées à ± 5%.

lMise en place du système de contrôle de la qualité: Établir un processus complet de contrôle de la qualité, y compris le contrôle de la qualité du liquide brut, le contrôle du processus de remplissage, la surveillance du processus de lyophilisation et l'inspection des produits finis, etc.- Oui.

3. Production à grande échelle (qualité industrielle)

lChoix du type d'équipementPour:Machine de lyophilisation de qualité industrielle pour la zone de lyophilisation 5㎡, qui doit répondre aux exigences de conformité GMP, telles que la température du piège froid ≤ - 60 ℃, le degré de vide limite ≥ 15 PA, bonne uniformité de la température de la plaque (différence de température < 2 ℃).

lOptimisation des processus: utilisation de modèles mathématiques (par exemple, modèles de résistance équivalents, modèles d'éléments finis) pour guider l'ajustement des paramètres du processus et réduire le nombre d'expériences d'amplification- Oui.

lContrôle qualité: mettre en place un système complet de contrôle de la qualité, y compris le contrôle de la qualité du liquide brut, le contrôle du processus de remplissage, la surveillance du processus de lyophilisation (par exemple, la température de l'étagère, le degré de vide, la température du produit) et la détection du produit fini (Par exemple, la rétention d'ingrédients actifs, la teneur en humidité, l'efficacité de remise en solution), etc.- Oui.

lMéthode de vérification: en utilisant le processus de revêtement en couches ou la technologie de média poreux non saturé, en combinaison avec la méthode de surface de réponse pour déterminer la plage acceptable des paramètres, assurer la qualité cohérente du produit après amplification- Oui.

Exemple d'amplification de production: Café yin masque processus de lyophilisation parLa méthode Hunter et la méthode starpoint design - responsive face optimisent les paramètres de lyophilisation du revêtement stratifié et déterminent les plages acceptables pour le nombre de couches de revêtement, l'épaisseur de la couche et la vitesse d'application de 2 à 4 couches, 0,5 à 1,2 mm et 1 à 5 m / min, respectivement, avec des valeurs excellentes de 3 couches, 0,5 mm et 3 mm. La transmission du café yin 20 minutes dans les 3 lots de masques préparés après le processus d'optimisation est supérieure à 10%, ce qui permet une amplification réussie du laboratoire à la production industrielle.

Fourni par le laboratoire de lyophilisationServices de développement de produits lyophilisés Big Health (catégorie probiotiques, extraits), les processus requis comprennent, mais ne sont pas limités à:

1. Remplir la lettre des besoins de développement en lyophilisation (un accord de confidentialité peut être conclu)

2. Fournir des échantillons (en utilisant la méthode d'emballage scientifique, les produits biologiques recommandent d'utiliser un incubateur haute densité plus un sac de glace pour l'isolation)

3. Confirmation des propositions techniques et des offres

4. Signature du contrat de développement de la technologie de lyophilisation

5. Communiquer régulièrement les progrès dans le processus de développement

6. Acceptation des résultats de développement (avec rapport expérimental)