Synthétiseur de Polypeptides de niveau pilote et de laboratoireLes critères de validation des processus varient considérablement en fonction du positionnement de l'équipement (exploration de la R & D vs transition à l'échelle), du scénario d'application (synthèse à petite échelle vs production pilote) et des exigences de conformité, principalement en termes d'objectifs de validation, d'indicateurs de base, d'exigences de conformité, de taille d'échantillon et de cycles:

I. différences dans les objectifs de validation

Validation de processus de synthétiseur de polypeptide de niveau laboratoire, l'objectif principal est de confirmer la faisabilité du processus et d'explorer les limites des paramètres, de fournir des données de base pour l'amplification ultérieure, en mettant davantage l'accent sur « peut synthétiser le polypeptide cible» et « l'influence des paramètres sur la qualité des tendances»;

La vérification du processus de l'équipement pilote, l'objectif est de confirmer la stabilité et la transférabilité de la production à l'échelle, il est nécessaire de démontrer que le processus à l'échelle pilote peut stabiliser le niveau de qualité du laboratoire de réplication, tout en s'adaptant aux exigences d'efficacité et de conformité du niveau de production, le noyau est « peut - il être produit en série de manière stable et conforme».

II. Différences entre les indicateurs de validation de base

1. Indicateurs de précision et d'uniformité

Niveau laboratoire: précision des paramètres à faible dose de focalisation, tels que:

Précision de délivrance du réactif (erreur admissible ± 2% pour une dose de classe μl);

Homogénéité de la température à l'intérieur de la cuve de réaction de petit volume (± 1 ℃, en raison de la petite taille, la température est facile à contrôler);

Efficacité de couplage d'une seule réaction (≥ 99% est suffisant, pas besoin d'accord strict entre lots).

Type pilote: homogénéité et stabilité après mise au point à l'échelle, par exemple:

Précision de l'administration de réactifs à forte dose (pour les doses de la classe ML à la classe L, l'erreur admissible doit être ≤ ± 0,5%, ce qui évite d'affecter la réponse en raison d'erreurs cumulatives);

L'efficacité du transfert de masse à l'intérieur d'un réacteur de grand volume (taux de dépôt de résine ≤ 5%, assurant une réaction cohérente de chaque partie de résine);

L'efficacité de couplage fluctue d'un lot à l'autre (RSD ≤ 1%, bien plus élevé que ± 2% au niveau du laboratoire).

2. Indicateurs de stabilité et de durabilité

Niveau laboratoire: il n'est pas nécessaire de vérifier rigoureusement la stabilité de fonctionnement à long terme de l'équipement, en raison de la courte période d'expérimentation (plusieurs heures) et de la faible fréquence d'utilisation de l'équipement (plusieurs fois par semaine), la vérification étant axée sur la « stabilité des paramètres dans une seule expérience» (par exemple, fluctuations de température ≤ ± 0,5 ° C dans 1 synthèse).

Type pilote: la stabilité du fonctionnement à long terme de l'équipement doit être vérifiée, car la production pilote nécessite souvent un fonctionnement continu de plusieurs lots (1 à 2 lots par jour pendant plusieurs semaines), les indicateurs comprennent:

Fluctuation des performances de l'équipement en fonctionnement continu sur 10 lots (p. ex., déviation de la vitesse de rotation de l'agitation ≤ ± 5 tr / min, fluctuation de la température ≤ ± 0,5 °C);

Durabilité des composants critiques (p. ex., durée de vie des joints de pompe doseuse ≥ 50 lots, évitez les interruptions de production causées par des réparations fréquentes);

La qualité du produit fluctue d'un lot à l'autre (pureté RSD ≤ 1,5%, rendement RSD ≤ 2%).

3. Indicateurs de corrélation de transfert de processus

Niveau laboratoire: il n'est pas nécessaire de vérifier l'association avec le « procédé d'amplification », mais simplement de confirmer l'influence des paramètres propres au procédé (p. ex., temps de couplage, proportion de réactifs) sur la qualité du produit (p. ex., évolution de la pureté au fil du temps), et il n'est pas obligatoire d'établir un lien avec les paramètres pilotes.

Type pilote: la « conformité au processus de laboratoire » doit être vérifiée, l’indicateur de base étant « l’écart de qualité du produit testé par rapport au produit de laboratoire », tel que:

écart de pureté du composant principal ≤ 1% (p. ex., pureté de laboratoire 95,0%, exigence pilote ≥ 94,0%);

écart de teneur en impuretés critiques (p. ex., Peptides manquants, racémates) ≤ 0,5%;

La mobilité des paramètres de processus (tels que le temps de couplage après l'optimisation pilote, la proportion de réactifs, qui doit être retracée à la logique d'amplification des paramètres de laboratoire plutôt qu'à de nouveaux paramètres indépendants).

Iii. Différences dans les exigences de conformité

La validation au niveau du laboratoire est davantage axée sur la « rationalité scientifique », sans exigences de conformité obligatoires; Le modèle pilote doit répondre aux spécifications GMP en raison de la production conjointe, les normes de vérification doivent être intégrées dans des éléments de conformité stricts:

Intégrité des données: les tests intermédiaires sont soumis à des spécifications telles que FDA 21 CFR Part 11, exigeant que toutes les données (paramètres, enregistrements de capteurs, journaux d'exploitation) soient traçables, inviolables et qu'une piste d'audit complète soit conservée (par exemple, qui a modifié la vitesse d'agitation et quand, pourquoi); Le niveau du laboratoire ne nécessite généralement que l'enregistrement de données critiques, sans une gestion rigoureuse des droits et une traçabilité des journaux.

Étalonnage et contrôle de l'équipement: la vérification de l'équipement de type pilote doit contenir un « enregistrement d'étalonnage du cycle de vie complet de l'équipement», tel qu'un certificat de contrôle de la pompe doseuse, du capteur de température, de la balance (qui doit être valide) et l'intervalle d'étalonnage doit être conforme aux exigences de niveau de production (par exemple, 1 tous les 6 mois); Le cycle d'étalonnage de l'équipement au niveau du laboratoire peut être réglé de manière flexible (par exemple, 1 fois par an) ou peut même être étalonné temporairement avant l'expérience.

Vérification du nettoyage: le type pilote doit vérifier l'efficacité des procédures de nettoyage de l'équipement (par exemple, solvant résiduel ≤ 0,1%, éviter la contamination croisée entre les lots) et doit fournir des données de détection pour l'échantillonnage par essuyage, l'échantillonnage par rinçage; La qualité de laboratoire est due au petit nombre de lots, aux échantillons non médicinaux et nécessite généralement un simple lavage sans vérification systématique du nettoyage.

Iv. Différences entre la taille de l’échantillon et la période

Niveau laboratoire: les lots de validation sont peu nombreux (généralement 3 à 5 lots) et les cycles sont courts (1 à 2 semaines), conçus pour confirmer rapidement les tendances du processus. Par exemple, pour vérifier « l’effet de différents temps de couplage sur la pureté », il suffit de 3 lots d’expériences pour établir une tendance, sans données de stabilité à long terme.

Type pilote: vérification des lots multiples (au moins 10 lots, avec des lots de production continue), longue période (1 - 3 mois), nécessaire pour couvrir la « stabilité opérationnelle à long terme». Par exemple, vous devez exécuter 10 lots en continu, vérifier la pureté du Lot 1 par rapport au Lot 10, l'écart de rendement (DSR ≤ 2%), tout en simulant des scénarios tels que l'arrêt de la production, le redémarrage, etc., pour confirmer la capacité de récupération du processus.

V. différences dans l'évaluation des risques

L'évaluation des risques pour la validation au niveau du laboratoire met l'accent sur le « risque d'échec du processus», tel que l'échec de la synthèse résultant d'erreurs de paramétrage, la pureté du produit inférieure, etc., il suffit d'enregistrer les causes de l'échec et les mesures d'amélioration;

L'évaluation des risques pour la validation de type pilote doit couvrir les risques de production à l'échelle, notamment:

Le risque de défaillance de l'équipement (p. ex., l'effet de l'arrêt du système d'agitation sur le lot);

Les risques liés aux coûts (tels que le gaspillage dû à une surdose de réactifs, pour lesquels une proportion optimale de réactifs doit être vérifiée afin de maîtriser les coûts);

Risques liés à la conformité (p. ex. échecs d'audit dus à une documentation incomplète des données), qui nécessitent l'élaboration d'un plan d'intervention en cas de risque (p. ex. module de sauvegarde de l'équipement, stratégie de sauvegarde des données) et l'inclusion d'un rapport de vérification.

résumé

En bref, la validation au niveau du laboratoire est une « validation exploratoire», avec des critères flexibles et axés sur la faisabilité et la logique paramétrique; La vérification pilote est une « vérification de la conformité axée sur la production», avec des normes strictes, axées sur la stabilité, la répétabilité et la conformité, et une « qualification» de la recherche et du développement à la production. La différence entre les deux est essentiellement l'incarnation de la « pensée R & D» par rapport à la « pensée de production» sur les critères de validation.